Biologi

Gammel idé, ny tilpasning af biologi
Biologi er ikke nyt; udvikling af humant væksthormon, insulin og stimulerende midler til røde blodlegemer fandt sted for årtier siden, men målene er steget eksponentielt med ny genetisk information og ny forståelse af subcellulære kaskader og sygdomsprocesser. Videnskabelige områder, der bruges til at udvikle biologiske stoffer, omfatter genomik og proteomik, såvel som mikroarray, cellekultur og monoklonale antistofteknologier.

Øget viden om genetik og celleprocesser fører til potentielle nye biologiske (og lægemidler) mål på hvert trin i proteinproduktionsprocessen. Dette fører til nye behandlingsformer, som igen fører til ny forståelse af sygdomme.

Biologics har identificeret nye mål til behandling af anæmi, cystisk fibrose, vækstmangel, diabetes, hæmofili, hepatitis, kønsvorter, transplantationsafstødning og cancer. Biologier forudsiger genetisk tilbøjelighed til sygdomme som Parkinsons sygdom. Ikke-lægemiddelbiologiske lægemidler omfatter dyrket væv og immunsystemundertrykkende midler til transplantation og vækstfaktorer til vævsrekonstitution til behandling af tilstande såsom diabetiske fodsår.

Som med lægemidler med små molekyler er forskning og udvikling af biologiske lægemidler dyrt og risikabelt, og det ender ofte med fiasko. Mens medicinalvirksomheder retter sig mod de mest almindelige sygdomme og tilstande, har bioteknologien haft en tendens til at målrette mod mere vanskeligt-at-behandlede populationer, der ville være for små til, at medicinalvirksomheder kunne få dækket omkostningerne til lægemiddeludvikling. Alligevel er nyere biologiske lægemidler også rettet mod udbredte sygdomme med dybe implikationer: et lægemiddel, der koster 20 USD,000 om året, og som er nyttigt for 1 person ud af 100,000 har meget mindre effekt på en sundhedsplans omkostninger struktur end et lægemiddel på 5 USD000-om året, der er nyttigt for 1 ud af 100 personer.

Mange af de næste storfilm kan meget vel være biologiske lægemidler. To antidiabetika, Symlin (pramlintideacetat) og Exenatid (syntetisk exendin-4), opfylder definitionen af ​​et biologisk lægemiddel. Det samme gør de monoklonale antistoffer og TNF-hæmmere, såvel som angiogenese-hæmmere - såsom det nyligt frigivne Avastin (bevacizumab) og Erbitux (cetuximab).

Organisk oprindelse af biologiske stoffer
I øjeblikket er der ingen enkel måde at definere alle de lægemidler, der rapporteres at være biologiske. Der er flere fraktioner, der ønsker at definere biologiske lægemidler på forskellige måder. Nogle vil anvende en streng definition af biologiske lægemidler, der dikterer, at disse produkter deler to kritiske egenskaber, der adskiller deres fysiske sammensætning fra kemisk afledte lægemidler: kun levende systemer kan producere dem, og biologiske stoffer er relativt store molekyler med en iboende heterogen struktur, der kan indeholde hundredvis af aminosyrer.

Nogle grupper ville udvide definitionen af ​​biologiske lægemidler til at omfatte ethvert stof sammensat af organiske molekyler, uanset hvor små de er. Atter andre føler, at ethvert biologisk afledt produkt kan kaldes et biologisk, og endnu flere mener, at ethvert komplekst molekyle - uanset hvordan det er fremstillet - bør være i denne klasse. Andre vil omfatte stoffer, der er skabt i andre organismer, men som ikke er meget komplekse, såsom østrogenhormonerne udvundet fra drægtig hoppeurin (Premarin).

Uanset hvilken definition der bruges, skal den sandsynligvis ændres, efterhånden som nye produkter bringes på markedet. Med nogle få undtagelser vil denne artikel bruge definitionen, at biologiske stoffer er skabt af enten en mikroorganisme eller pattedyrcelle og er store komplekse molekyler, hvoraf de fleste er proteiner eller polypeptider.

Produktionsprocessen for kemiske lægemidler er relativt veldefineret, hvilket gør det muligt at producere disse lægemidler i ensartede store mængder. Biologiske stoffer har dog en kompleks produktionsproces, der har tendens til at give små mængder. Det er vanskeligt at opskalere biologiske lægemidler fra laboratoriemængder, der anvendes til tidlige analyser og prækliniske tests, til batches i større skala og opretholde produktrenhed og batch-til-batch-ækvivalens.

Biologiske stoffer er ofte ekstremt følsomme over for fysiske forhold (temperatur, forskydningskræfter, kemisk fase og lys) og enzymatisk virkning. De kræver normalt komplekse bioassays til batchfrigivelse og stabilitetsvurdering snarere end kemiske tests for identitet og renhed.

Hvordan de virker med biologiske stoffer
Det terapeutiske mål for et biologisk lægemiddel er altid et gen eller et protein. Det faktum, at genetisk information afkodes på samme måde blandt alle celler, uanset art, giver mennesker mulighed for at studere genfunktion i orme eller zebrafisk.

Rekombinant DNA, en vigtig proces til fremstilling af biologiske stoffer, kræver isolering af DNA'et fra humane celler og potentielt modifikation af det DNA-segment, indsættelse af det i bakterier eller en pattedyrscelle og få den organisme eller celle til at udtrykke det. Flere trin er involveret i udviklingsprocessen: lokalisering af gener, der koder for proteiner, kloning af gener, reproduktion af proteinerne forbundet med generne, bestemmelse af proteinernes rolle i sygdomsprocessen og derefter udvikling af en potentiel terapi.

Alle nye proteiner, der identificeres, gennemgår en række cellebaserede assays, der giver information om, hvordan et specifikt protein ændrer en biologisk proces. Bioassays til at bestemme styrke anvender biologiske indikatorer for levende organismer eller væv. Disse kan omfatte cellebaserede vævskulturer, mikroarray-ekspressionsteknologi, knockout-dyremodeller, transgene dyremodeller og anti-sense- eller antistofteknologi (f.eks. diagnostisk antistofkarakterisering).

Der er et større potentiale for immunreaktioner på biologiske lægemidler end på kemiske lægemidler. Molekylerne i kemiske lægemidler er for små til at blive betragtet som immunogene og er generelt ikke genkendt af immunsystemet som "angribere". Med biologiske lægemidler, afhængigt af lægemidlet, kan det menneskelige immunsystem hurtigt identificere molekylet og derefter montere et immunrespons for at fjerne et stort molekyle, som det betragter som et fremmed stof. Dette kan ødelægge - eller i sjældne tilfælde øge - aktiviteten af ​​biofarmaceutikummet.

Næsten alle biologiske lægemidler kan inducere produktionen af ​​antistoffer, selvom de fleste antistoffer har godartede kliniske konsekvenser. Antistofferne kan være forårsaget af små forurenende fragmenter, kontakt med patientens serum eller enzymatiske kaskader efter dosis.

Kompleks fremstilling af biologiske stoffer
Skrøbeligheden af ​​biologiske makromolekyler og følsomheden af ​​de levende celler, der producerer biologiske stoffer, giver komplekse fremstillingskrav til fermentering, aseptisk behandling, opbevaring og testning. Selvom den aktive ingrediens i et kemisk lægemiddel sædvanligvis er et unikt molekyle, der er underlagt veletablerede analytiske tests, for biologiske stoffer, er den aktive komponent ofte en del af et stort makromolekyle. Det makromolekyle er igen en modifikation af det originale protein eller polypeptid og andre biologiske stoffer, som måske ikke er klart karakteriseret. Protein- og polypeptidprodukter kan indeholde variable komplekser, hvilket betyder, at de har varierende antal identiske komponenter i molekylerne. Biologiske lægemidler kan også have forskelle i deres overfladesukker (glykosylering) eller foldningsmønstre, afhængigt af hvordan de produceres. Med biologiske lægemidler er der også potentiale for mikrobiologisk forurening af udgangsmaterialerne.

Fordi biologiske stoffer ofte er heterogene i de tilstedeværende molekyler og/eller polypeptider, har de en urenhedsprofil, der afhænger af - og kan variere med - de processer, der bruges til at fremstille og teste hver batch. Med biologiske lægemidler skal proteinblandingen defineres, og det aktive middel og støttestoffer skal karakteriseres. Med andre ord behøver produktet ikke at være homogent, hvis det biologiske virker via en molekylær gruppe. Blod er for eksempel et biologisk stof (ifølge US Food and Drug Administration klassificering), der ikke er sammensat af et enkelt ensartet molekyle.

Dette er ikke ensbetydende med, at der er mangel på kvalitetskontrolforanstaltninger for biologisk fremstilling; faktisk er lige det modsatte sandt. En typisk fremstillingsproces for et kemisk lægemiddel kan indeholde 40 til 50 kritiske tests. Processen for et biologisk stof kan indeholde 250 eller mere. Biologisk produktion bruger specialiserede processer, der ikke altid ligner faciliteter, maskiner eller udstyr, der bruges til at producere kemiske lægemidler. Konstruktion og validering af nye faciliteter er uforholdsmæssigt dyrt og også tidskrævende. Dette er med til at forklare den globale mangel på bioproduktionskapacitet og omkostningsforskellen mellem biologiske og kemiske lægemidler.